Des années après avoir pris Stilwater pour leur propre compte, les Third Street Saints ont évolué d'un gang de rue à un nom de marque domestique, avec des baskets Saints, des boissons énergisantes Saints et des poupées à tête branlante Johnny Gat, toutes disponibles dans un magasin près de chez vous. Les Saints sont rois de Stilwater, mais leur statut de célébrité n'est pas passé inaperçu. Le Syndicate, une fraternité criminelle légendaire avec des pions en jeu partout dans le monde, a tourné son regard vers les Saints.
Refusant de vous agenouiller devant le Syndicat, vous affrontez Steelport, une métropole autrefois fière réduite à une ville du crime en difficulté sous le contrôle du Syndicat. Prenez un parachutisme en char, appelez une frappe aérienne ciblée par satellite sur un gang de catch mexicain et défendez-vous contre une force militaire hautement qualifiée à l'aide d'une batte de baseball dans les scénarios de gameplay les plus extravagants jamais vus.
